脊髓损伤再生修复中的问题与挑战

0 引言 Introduction

脊髓损伤是最具致残性和破坏性的神经系统疾病之一，根据世界卫生组织的数据，全球每年有25 万到50 万人受到脊髓损伤的影响，其中大部分是由交通事故、跌倒或暴力等外伤造成[1]。脊髓损伤不仅会导致损伤平面以下严重的感觉、运动以及自主神经功能障碍，还会引起多系统并发症，包括肌肉萎缩、神经病理性疼痛、呼吸功能障碍、压疮、泌尿系统感染等，此外还会导致患者心理、情感和社交障碍[2]。脊髓损伤不仅严重影响患者的生存质量和身心健康，同时给家庭和社会造成了巨大的经济负担，因此治疗脊髓损伤具有重要的社会意义。

由于中枢神经系统可塑性较差，神经元再生能力有限，脊髓损伤后的再生修复极其微弱，目前尚无有效的临床治疗措施可以完全恢复脊髓损伤后丧失的神经功能[3]。脊髓损伤的临床治疗仅限于手术减压、激素冲击疗法以及神经保护治疗等，其临床疗效甚微，患者主要通过后期康复训练维持残存的神经功能[4]。因此脊髓损伤再生修复是当今医学界亟待解决的世界难题。近年来，研究人员对脊髓损伤进行了广泛深入的研究。随着对脊髓损伤病理生理学理解的加深，以及生物分子技术、生物材料、计算机科学的发展，研究人员开发出多种新型治疗措施，包括神经保护、细胞移植、基因治疗、神经刺激等，用以对抗脊髓损伤产生的破坏性影响，促进神经再生[5-6]。临床前研究显示，这些治疗措施能有效改善脊髓损伤动物的感觉、运动功能，为临床脊髓损伤提供了潜在治疗方案。

文章将综述脊髓损伤后再生修复策略的研究进展，讨论临床转化的现状和面临的挑战，展望脊髓损伤治疗的未来发展方向，旨在为研究人员提供新思路、新见解，以便开发出更为有疗效、更具针对性的干预措施。functional recovery，therapeutic strategy，combinatory therapies，clinical translation”为检索词，检索2003 至2020 年PubMed 数据库发表的相关文献，初检文章398 篇。

1.2 纳入标准纳入与脊髓损伤再生修复相关的英文文献，包括研究原著、临床研究、病例报告、综述、论著等。

1.3 排除标准研究内容不相关及重复性研究。

1.4 数据提取初检文章398 篇，阅读题目、摘要，排除不相关研究；阅读全文，排除重复性研究，保留116 篇文章用于进一步分析、总结和讨论，见图1。

图1 ｜文献筛选流程图

2 结果 Results

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资 料 来 源 以“spinal cord injury，neuroplasticity，

2.1 脊髓损伤病理生理学脊髓损伤引发一系列复杂的病理生理学变化，病理过程包括2 个相互交织的阶段：原发性损伤和继发性损伤，见图2[7-12]。原发性损伤在损伤后即刻发生。骨折脱位、枪弹伤或急性椎间盘断裂等创伤性事件产生的机械力对脊髓造成直接创伤(包括剪切伤、撕裂伤、挫裂伤、急性拉伸伤等)和持续压迫，导致脊髓血管破裂、出血，轴突断裂，细胞膜破坏等[7]。原发性损伤之后，会引发一系列分子级联反应，称为继发性损伤。继发性损伤分为急性期(48 h 内)、亚急性期(2-14 d)、中期(14 d-6 个月)和慢性期(大于6 个月)[8]。急性期，血管破裂出血以及残存血管痉挛会导致局部组织缺血水肿。受损细胞释放三磷酸腺苷作用于嘌呤能受体，诱导小胶质细胞向损伤区迁移。组织再灌注触发氧化应激、谷氨酸释放及兴奋性毒性，导致周围神经元和胶质细胞死亡。三磷酸腺苷释放、离子稳态失衡以及钙离子超载会激活钙蛋白酶、磷脂酶A2 等，产生脂质介质和自由基。此外，内皮细胞损伤导致血小板黏附活化、凝血级联反应以及纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促进血栓形成。血小板释放细胞因子、趋化因子和二十烷酸类物质，导致中性粒细胞快速浸润[8]。亚急性期，活化的小胶质细胞释放促炎因子，导致大量炎症细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞等)和细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素等)浸润。反应性星形胶质细胞增生、肥大，试图隔离病变区域。瓦勒变性使轴突和髓鞘碎片持续沉积，导致髓鞘相关抑制蛋白积聚，抑制轴突再生[9]。脊髓损伤中期和慢性期，主要特征是动态性血管重构、细胞外基质分子沉积与重塑以及局部和远端神经环路重组。病灶中心大量细胞丢失导致囊性微小空泡形成，微小空泡最终合并成囊性空腔，被纤维结缔组织包裹，成为细胞迁移和轴突再生的重要障碍。反应性星形胶质细胞在损伤区周围形成屏障样结构(胶质瘢痕)，隔离病灶中心。星形胶质细胞、周细胞和室管膜细胞产生大量的硫酸软骨素蛋白多糖，沉积于胶质瘢痕周围，限制神经可塑性，阻碍内源性组织修复[10]。从全身角度看，颈髓和高胸髓损伤会引起呼吸衰竭和严重低血压，这可能进一步加重脊髓缺血性损伤。此外，淋巴器官(如脾脏)交感神经支配缺失会导致继发性免疫缺陷，增加患者的易感性[8]。继发性损伤的严重程度决定了脊髓损伤患者的预后，因此理解继发性损伤的病理生理学过程有助于为脊髓损伤患者开发更为有效的神经保护措施。

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