胶原蛋白自组装生物功能材料的研究进展

胶原蛋白是构成细胞外基质、结缔组织、韧带、肌腱、皮肤、骨和软骨的重要组成部分，是哺乳动物体内主要的结构蛋白[1-2]。胶原蛋白具有由三条肽链组成的独特三股螺旋结构[3]，是一种天然一维纳米材料[4]。在机体内，胶原蛋白自发组装成有序的胶原纤维和胶原纤维束，进而形成宏观网络结构，胶原蛋白是许多生物组织的结构框架[5-7]，可赋予组织优异的生物力学性能和组织结构多样性[8]。

随着微纳米组装技术的快速发展，胶原蛋白在体外通过疏水相互作用[9]、静电相互作用[10-12]、化学交联反应[13]、半胱氨酸参与的化学反应[14-16]、金属-配体配位反应[17]、π-π堆积[18]和空间结构优势互补[19]等作用自组装形成高度有序的微观结构，制备的胶原蛋白自组装材料因具有优异的生物相容性、可生物降解性和弱抗原性，被认为是最有用的生物材料之一[20]。近年来，设计和合成具有优异性能的胶原蛋白自组装生物功能材料已成为研究热 点[21-24]。

1 胶原蛋白自组装生物功能材料

自组装生物功能材料使用的胶原蛋白来自两个方面：一是将来源于生物体的天然胶原蛋白作为构筑基元，构建多种多样超分子纳米结构；二是人工合成具有胶原蛋白次级结构和生物活性的胶原蛋白模拟肽，作为天然胶原蛋白的模型分子。胶原蛋白模拟肽是多个氨基酸序列的循环单元，可以根据需求人工合成任意长度的胶原蛋白模拟肽。用胶原蛋白模拟肽修饰构筑基元主体，最终达到组装目的。目前，胶原蛋白自组装生物功能材料的组装方法主要有模板自组装法、原位自组装法、定向自组装法和诱导自组装法等。

1.1 模板自组装法

模板自组装法是将结构限制在模板表面，对自组装行为进行引导，促使空间相在较大范围结构有序。模板自组装法可以控制膜的层数制备单层膜、多层膜和复合膜，调控材料的功能特性。与其他自组装法相比，操作最简单，通用性最强，适用于各种类型的基材[25-26]。最常用的模板自组装法是层层（LBL）自组装法。层层自组装法将阴阳离子层交替沉积在基板上[27]，借助分子间的静电引力，自发构筑超分子结构[28]。

利用层层自组装技术，将胶原蛋白和其他具有特定功能的物质组装到材料表面，对材料进行修饰，胶原蛋白组装形成高度有序的结构，使材料获得良好的生物相容性，不会对机体产生免疫毒性。同时，特定功能的物质可赋予材料光、电、磁、力等新性能。XING等[29]在聚醚酰亚胺处理的载玻片上利用层层自组装法制备了纳米金-胶原蛋白/多肽修饰光敏剂（TPPAc-PLL）多层复合膜。如图1所示，纳米金结合胶原蛋白和多肽修饰光敏剂通过静电引力结合形成多层膜，操作方法简单。胶原蛋白使膜保持生物活性，高度有序的结构使膜具有优异的力学性能，为细胞的生长提供了良好的环境。将聚赖氨酸（PLL）与完全不溶于水的光敏剂5-[4-羧基苯基]-10,15,20-三苯基卟吩（TPPAc）偶联，改善了光敏剂TPPAc的水溶性，由于光敏剂TPPAc的存在，当受到光波照射时，靶向细胞中的组织蛋白酶使多聚赖氨酸链降解，阻断光敏分子的自淬灭反应，产生单线态氧，从而控制靶向细胞的凋亡（剥离），这种方法为调节细胞生长和细胞凋亡提供了有效的平台，可用于抗癌药物的设计和制备。

图1 静电层层自组装组装法示意图[29]

FAN等[30]利用层层自组装法在硅衬底上制备了均匀的胶原蛋白/磷酸八钙复合涂层。在典型的沉积条件下，薄的磷酸钙涂层（100nm）会在阴极硅表面形成第一层，其次是厚的、多孔复合涂层（约100μm），这种多孔复合涂层是富集了磷酸八钙盐晶体的胶原纤维网络结构。胶原蛋白使材料具有优异的生物相容性，在植入过程中不会产生免疫毒性。胶原蛋白/磷酸八钙类骨复合涂层有助于金属骨科植入物的骨生长和固定，这种方法不仅为生物活性植入物的制备提供了新方法，还可用于研究生物组织中胶原蛋白的生物矿化机制。GREGUREC等[31]进行了促进假体钛材料骨整合的研究，利用自组装的方法将海藻酸钠和胶原蛋白交替组装到氧化钛表面。胶原蛋白和海藻酸钠通过交联剂碳化二亚胺（EDC）实现化学交联，在氧化钛表面组装了结构稳定的生物活性涂层，由生物活性涂层包覆的氧化钛材料具有良好的生物相容性和力学性能。这种由化学交联反应和静电引力共同作用的自组装涂层结构更稳定，机械强度更高。HUANG等[32]以静电纺丝法制备聚己内酯（PCL）-乙酸纤维素（CA）模板，采用层层自组装法将带正电荷的壳聚糖（CS）和带负电荷的纳米Ⅰ型胶原蛋白交替组装到聚己内酯-乙酸纤维素模板上。胶原蛋白自组装成高度有序的多孔网状结构，使纳米纤维垫具有强的细胞粘附力，利于正常真皮成纤细胞的扩散。同时，通过调控壳聚糖/胶原蛋白双层膜的层数制备性能各异的(壳聚糖/胶原蛋白)n（n表示壳聚糖/胶原蛋白双层膜的数量）层层结构。制备的纳米纤维垫能够提高细胞的体外迁移能力，促进体内再上皮化和血管新生，具有快速修复受损皮肤结构的功能特性。这种方法可用于制造功能性医用敷料。

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